Un estudio publicado en Communications Biology apunta al receptor cannabinoide CB2 como una posible diana en el cáncer de mama. Según sus autores, alterar durante un tiempo breve la señalización de este receptor no mata las células tumorales, pero las empuja hacia un estado más diferenciado y menos plástico, con menor capacidad para migrar, renovarse y formar metástasis.
El trabajo añade otro resultado: los tumores tratados de esta forma respondieron mejor al tamoxifeno. Todo se ha observado, eso sí, en organoides y en ratones.
Por qué importa la plasticidad tumoral
El cáncer de mama sigue siendo uno de los grandes problemas de salud pública, en España y fuera de ella. Pese a los avances en terapias endocrinas, inmunoterapia y tratamientos dirigidos, las células tumorales conservan la capacidad de adaptarse, regenerarse y extenderse a otros órganos.
Esa capacidad tiene que ver con la plasticidad celular. Las células malignas pueden cambiar de identidad y adoptar rasgos parecidos a los de las células madre, un estado que se asocia a más resistencia a los tratamientos, más regeneración, progresión metastásica y adaptación a entornos hostiles. Los investigadores quisieron comprobar si el sistema endocannabinoide, y en concreto el receptor CB2, influye en ese proceso.
Qué hicieron con el THC y con el SR2
Los experimentos se hicieron con organoides tridimensionales de tumores de mama, un modelo que reproduce bastante bien el comportamiento de un tumor real. Durante cuatro días se expusieron a una concentración muy baja de THC (10 nanomolar) y después pasaron un periodo sin cannabinoides.
Las dosis altas de THC pueden ser citotóxicas, pero esta exposición breve y suave tuvo otro efecto: los organoides evolucionaron hacia un fenotipo luminal, más diferenciado, migraron menos en grupo, perdieron propiedades de célula madre y se renovaban peor. Los organoides obtenidos de tumores de pacientes mostraron cambios parecidos.
El equipo probó también otros cannabinoides y ligandos sintéticos. El SR2, un agonista inverso del receptor CB2, reprodujo lo que había hecho el THC. De ahí extraen dos conclusiones: el receptor determinante es el CB2 y no el CB1, responsable de los efectos psicotrópicos, y lo que cuenta no es activarlo, sino interrumpir su señalización basal. Es un matiz relevante para cualquier terapia futura.
Efectos duraderos y mejor respuesta al tamoxifeno
Los cambios no desaparecieron con el tiempo. Cuando los organoides pretratados con THC se trasplantaron a ratones, iniciaron menos tumores, estos crecieron más despacio y aparecieron menos metástasis pulmonares, tanto micro como macro. Los autores atribuyen esa persistencia a una remodelación transcripcional y epigenética que deja huella en la identidad de la célula.
El tamoxifeno, tratamiento habitual del cáncer de mama hormonosensible, entra aquí en juego. Los organoides pretratados con THC o SR2 tenían más señalización del receptor de estrógeno, eran más sensibles al fármaco y formaban menos colonias resistentes. Esta secuencia redujo también la motilidad y la autorrenovación en organoides de pacientes, de modo que el fenómeno no se limita a los modelos murinos.
Nada de esto significa que el cannabis trate el cáncer de mama. Los propios investigadores recuerdan que los resultados son preclínicos, que proceden de organoides y animales y que no hay pruebas de que consumir cannabis o THC tenga efectos terapéuticos en personas. Lo que aporta el estudio es una hipótesis sobre el mecanismo: pequeñas alteraciones en la señalización del CB2 pueden desencadenar cambios amplios y que se mantienen solos en el comportamiento del tumor. La distancia hasta una terapia para pacientes sigue siendo grande.
