Dos cannabinoides sintéticos provocan ferroptosis, un tipo de muerte celular que depende del hierro, en células de glioblastoma multiforme, el tumor cerebral más agresivo y letal en adultos. Es el resultado de un estudio de científicos de la Universidad Medipol de Ankara publicado en The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, que añade una pieza a la investigación sobre cannabinoides y cáncer cerebral. El trabajo se ha hecho en cultivos celulares, no en pacientes.
El glioblastoma crece deprisa, invade el tejido cercano, resiste la quimioterapia y la radioterapia y reaparece con mucha frecuencia incluso después de una cirugía agresiva. Además, suele esquivar la apoptosis, el mecanismo clásico de muerte celular programada. Por eso la ferroptosis interesa en neurooncología: funciona por rutas distintas a las que el tumor suele resistir.
Qué observaron los investigadores
El equipo analizó dos agonistas sintéticos del receptor cannabinoide, CP55-940 y WIN 55,212-2. Ambos habían mostrado ya efectos neuroprotectores y anticancerígenos, pero no estaba claro por qué mecanismo actuaban.
Los dos compuestos redujeron de forma significativa la supervivencia de las células de glioblastoma. Aumentaron el estrés oxidativo, uno de los desencadenantes de la ferroptosis, e incrementaron la reserva de hierro lábil, un hierro intracelular que favorece la peroxidación lipídica. Esa peroxidación, que también creció, es un sello de la ferroptosis y acaba dañando la membrana de la célula.
Los investigadores detectaron además cambios en dos marcadores moleculares. Bajó la GPX4 (glutatión peroxidasa 4), una enzima que protege frente a la ferroptosis, y subió con fuerza la expresión de TfR1 (receptor de transferrina 1), que facilita la entrada de hierro en la célula. Según los autores, es la primera vez que se demuestra que estos agonistas elevan TfR1 en células de glioblastoma.
Lejos todavía de un tratamiento
Los autores concluyen que CP55-940 y WIN 55,212-2 podrían ser candidatos para inducir ferroptosis en el glioblastoma y que los cannabinoides naturales merecen estudiarse desde esta misma perspectiva. La ferroptosis depende del hierro y del daño oxidativo a los lípidos, y puede inducirse incluso en células resistentes a la quimioterapia, lo que permite pensar en combinarla con los tratamientos actuales.
Entre las combinaciones que plantea el trabajo están los inhibidores de GPX4, las terapias que aumentan el hierro intracelular y la radioterapia, que también genera estrés oxidativo. El estudio apunta así al metabolismo del hierro como posible diana terapéutica, en un campo, el de la ferroptosis, que se investiga también en otros cánceres resistentes.
Los propios autores advierten de que los resultados son preclínicos, obtenidos solo en cultivos celulares, y no pueden trasladarse a tratamientos en personas. Hacen falta estudios en animales, ensayos clínicos y análisis de seguridad.
